КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Следует отметить, что тип иммунного ответа во многих слу­чаях может служить прогностическим признаком. Например, появление высоких титров антител при туберкулезе или лепре означает неблагоприятный прогноз для течения болезни.

Таким образом, запуск реакций специфического иммунно­го ответа обычно имеет в своей основе:

1) развитие воспалительной реакции в лимфоидном органе;

2) концентрацию антигенспецифических клонов лимфоци­
тов;

3) активацию и пролиферацию Т-хелперов с дальнейшей
ориентацией дифференцировки в ТЫ-клетки (клеточный им­
мунный ответ) или в Th2 (гуморальный иммунный ответ).

КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Клеточный иммунный ответ довольно разнообразен, и не все его проявления достаточно изучены.

В настоящее же время можно выделить несколько типов клеточного иммунного ответа, которые различаются как по ме­ханизму реакции, так и по составу участвующих клеток:

1) реакция гиперчувствительности замедленного типа;

2) цитотоксический Т-клеточный ответ;

160

3) реакция отторжения трансплантанта. Из них первые две наиболее значимы для инфекционной патологии и потому будут рассмотрены подробнее.

Гиперчувствительность замедленного типа

Гиперчувствительность замедленного типа была одной из первых иммунологических реакций, которая использовалась для диагностики туберкулеза, и потому довольно хорошо изу­чена.

В основе реакции замедленного типа лежит специфическое иммунное воспаление, которое развивают неспецифические клетки — макрофаги. Однако для развития такой воспалитель­ной реакции макрофаги должны быть активированы специфи­ческими Т-хелперами. Это подразумевает, что организм должен быть сенсибилизирован (т. е. предварительно должен контакти­ровать с определенным антигеном). Благодаря этому в организ­ме появляются Th-клетки, специфически распознающие этот конкретный антиген.

После контакта с клетками APC_S, презентирующими анти­ген, Т-хелперные клетки начинают выделять смесь цитокинов (IFN7, TNFa, IL-2). Эти цитокины мощно активируют макро­фаги. В ответ макрофаги развивают реакции респираторного взрыва и секреторной дегрануляции, секретируют NO" и ее ме­таболиты. Это способствует разрушению не только инфекта, но и собственной ткани. В результате, на месте проникновения инфекта (или антигена) развивается локальное воспаление, вы­ражающееся в формировании ограниченной плотной припух­лости.

Вакцинация с полным адъювантом

В «решении» дилеммы — пойдет ли ответ по клеточному или гуморальному типу — принимают участие многие факторы. Прежде всего, это зависит от структуры и дозы самого антигена, а также от путей его проникновения в организм. Так, дифферен­циации в ТЫ и развитию клеточного ответа способствуют:

— высокие или очень низкие дозы антигена;

— наличие в его составе гидрофобных групп;

— представление антигена макрофагами и дендритными клет­
ками лимфоузлов;

— высокие концентрации 11-12 в микроокружении лимфоцитов;

— проникновение антигена через кожные барьеры.
Дифференцировке в Th2 и развитию гуморального ответа способствуют:

— средние дозы антигена;

— презентация антигена В-клетками;

— высокие концентрации IL-4 и микроокружение селезенки или
лимфоидных органов слизистых оболочек;

— пероральное или интраназальное проникновение антигена.

Для направления дифференцировки ThO в нужную сторону существуют различные вещества. Например, вакцинация с полным адъювантом Фрейнда приводит к развитию клеточного от­вета (ТЫ), а совместно с алюмокалиевыми квасцами или гид­роокисью алюминия — к гуморальному (Th2). Для усиления дифференцировки в направлении Th2 клеток используется так­же холекалышйферрол.

Если образуется «перевес* той или иной популяции, то это положение впоследствии только укрепляется, поскольку суще­ствует их взаимный антагонизм. Продукт ТЫ — интерферон 7 подавляет развитие Th2 клеток, а продукт Тп2-клеток — IL-10 подавляет развитие Thl хелперов. Эти механизмы поддержива­ют определенную доминантность и антагонизм клеточной и гу­моральной форм иммунного ответа. По всей видимости, орга­низм как бы «нашупывает», какой механизм наиболее эффек­тивен для нейтрализации возбудителя, и затем концентрирует­ся именно на нем, не «тратя силы» на реализацию неэффектив­ных механизмов.

Тем не менее, в естественных условиях инфекционного про­цесса проявления недоминантной формы тоже могут сохранять­ся, особенно на ранних этапах развития инфекционной болезни.

Антиге­ны

Как правило, для запуска иммунного ответа (для большин­ства антигенов) требуется активация Т-хелперов — Th. Антиге­ны, ответ на которые развивается с помощью Th, получили на­звание тимусзависимых, а сам ответ — тимусзависимым им­мунным ответом. Другой вариант, когда участия Th не требует­ся, называют тимуснезависимым иммунным ответом.

Полагают, что активация Th происходит следующим образом. В тимус­зависимых зонах лимфоидных органов Th контактируют в норме с денд­ритными клетками. В условиях «улавливания» такой контакт часто устана­вливается через экспрессированные на дендритных клетках молекулы ICAM-1, взаимодействующие с интегрином LFA-1. При распознавании Т-хелпером соответствуюшего антигенного комплекса на поверхности АРС возникает сигнал, который активирует интегрин и делает всю связь более прочной. В этом случае возникает еще одна связь: корецептор CD28 взаи­модействует с CD80 и С D86 на мембране дендритной клетки

В итоге через TCR и корецепторы в клетку подается сигнал, приводя­щий к активации клетки и экспрессии на ее поверхности рецептора для IL-2.

Сущность этого внутриклеточного сигнала состоит в реакции фосфори-лирования тирозина, осуществляемой тирозинкиназами, ассоциирован­ными с корецепторами CD4. В дальнейшем запускается каскад реакций, в которых существенную роль играют тирозинкиназы разных групп. В ито­ге это приводит к активации фосфолипазы С. Она индуцирует высвобож­дение внутриклеточного Са⁺⁺, который связывается с кальциневрином и активирует цитоплазматические факторы транскрипции. Мигрируя в яд­ро, они включают гены, необходимые для выработки IL-2 и экспрессии ре­цепторов для IL-2. (подробнее см. гл. 3.6.2). К тому же эти Т-хелперы начи­нают сами выделять IL-2, включая самоактивируюший механизм запуска пролиферации. То есть в результате происходит усиленное размножение клеток данного клона. Биологический смысл этого явления вполне поня­тен — оно позволяет в короткое время увеличить малочисленную популя­цию антигенспецифических клеток во много раз.

После нескольких делений (такие клетки называют ThO-клетки) происходит разделение хелперов на две основные суб­популяции, ТЫ и Th2 (см. гл. 3.5.2), определяющие в дальней­шем преимущественный тип иммунного ответа — клеточный или гуморальный.

ЗАДЕРЖКА (УЛАВЛИВАНИЕ) ЛИМФОЦИТОВ

И ЗАПУСК НАЧАЛЬНЫХ ЭТАПОВ АДАПТИВНОГО

ИММУННОГО ОТВЕТА

Сразу же после доставки в лимфатический узел продуктов из очага воспаления (антигенов, продуктов активированных клеток и т. д.) в соответствующем лимфоидном органе развива­ются процессы, напоминающие реакции локального воспале­ния. При этом развивается сосудистая реакция, а активирован­ные макрофаги и клетки стромы лимфоузла начинают выделять воспалительные цитокины (IL-1, TNFa, IL-6), пептиды-хемо-кины и др. Интенсивность кровотока и рециркуляция при этом возрастают.

Вслед за этим развивается интересный эффект, получив­ший название задержки или улавливания («ареста») лимфоци­тов.

Вначале под влиянием цитокинов (особенно р-хемокинов) происходит задержка в лимфоузле всех лимфоилных клеток. Через несколько минут отток восстанавливается, но сохраняется запрет на отток клеток, несущих специфичные рецепторы к данному антигену.

Полагают, что эффекты задержки оттока лимфоцитов развиваются в от­вет на специфическое связывание лимфоиитарных рецепторов с антиге­ном. Причем этот процесс совпадает с начальным этапом активации кле­ток воспалительными цитокинами.

Таким образом, в течение короткого времени (несколько часов) в лимфоузле происходит скопление основной массы ан-тигенспецифичных лимфоцитов организма. Эффект этого ме­ханизма очень результативен для развития иммунного ответа, поскольку концентрация циркулирующих клеток, более или менее специфичных к данному антигену, вначале чрезвычайно мала. Механизм же улавливания позволяет эффективно кон­центрировать их в одном месте.

Исходным для запуска адаптивного иммунного ответа явля­ется момент, когда в региональном лимфоидном органе при­сутствуют:

1) антигенпрезентируюшие клетки, несущие на своей по­
верхности антигены в комплексе с молекулами МНС класса II;

2) активированные лимфоциты разных популяций, специ­
фичные к данному антигену;

3) микроокружение, обеспечивающее синтез соответствую­
щих цитокинов — IL-1, IL-12, хемокинов и др.

АДАПТИВНЫЙ (ПРИОБРЕТЕННЫЙ) ИММУНИТЕТ

 — ВТОРАЯ (СПЕЦИФИЧЕСКАЯ) ЛИНИЯ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ

Реакции адаптивного иммунитета развиваются сразу же вслед за реакциями воспаления, В организме они сводятся к отбо­ру и быстрому размножению лимфоцитарных клонов, способных специфически распознавать антигены возбудителя. В дальней­шем клетки этих клонов, дифференцируясь, вырабатывают спе­цифически направленные молекулы — антитела, или, специфиче­ски распознавая мишени, убивают их.

Антитела резко усиливают эффективность реакции первой линии защиты (фагоцитоза, внеклеточного цитолиза, цитолити-ческих эффектов комплемента и др.) Они повышают «прицель-ностъ» действия этих реакций, указывая направление атаки фа­кторам врожденного неспецифического иммунитета.

Как следует из предыдущего раздела, включение первой ли­нии иммунной защиты основано на проявлении реакций врож­денного иммунитета. Развиваются они благодаря древним, эво-люционно закрепившимся механизмам распознавания компо­нентов возбудителей и материала собственных поврежденных клеток. Для удаления из организма непатогенных и слабовиру­лентных микроорганизмов этих факторов, по всей видимости, вполне достаточно.

В случае же массивного заражения или высокой вирулент­ности внедрившихся микроорганизмов в защиту вступает вто­рая, более специализированная линия обороны.

Включается она практически одновременно с развитием реакций неспецифического, врожденного иммунитета. Однако для ее развития требуется время, поэтому проявляется она не­сколько позже.

ТРАНСПОРТ АНТИГЕНОВ

Развитие специфических иммунных реакций требует взаи­модействия разных клеток, и прежде всего Т- и В-лимфоцитов, которые способны распознавать специфичность антигенов. Наиболее благоприятные условия для такого взаимодействия имеются только в структурах специализированных органов. Ими, как уже было сказано, являются вторичные органы лим-фоидной системы (лимфоузлы, селезенка и др.).

Таким образом, антиген (нативный или разрушенный) мо­жет быть доставлен из очага воспаления в местный лимфоид-ный орган либо с током лимфы (или крови), либо антигенпре-зентирующими клетками. Полагают, что второй путь более со­вершенен и является основным.

Примером поступления антигена в лимфатический узел мо­жет служить захват и транспортировка антигенного материала с кожной поверхности белыми отростчатыми эпидермоцитами (см. гл. 3.3). При этом происходит их дифференциация (превра­щение) через стадию вуалевой клетки в зрелые дендритные клетки, способные представлять этот антиген антигенспецифи-ческим лимфоцитам. Так как интердигитальные клетки лока­лизованы в лимфоузлах преимущественно в тимусзависимых зонах, то этот путь транспортировки антигена рассматривают как основной фактор включения Т-клеточного ответа.

При другом варианте поступления антигена с током крови или лимфы наибольшее значение приобретает связывание и презентация антигенов макрофагами и В-лимфоцитами. Кроме того, целый ряд антигенов (Т-независимые антигены) могут не­посредственно сами включать В-клетки, связываясь с их анти-генраспознаюшим рецептором (BCR).

Нестероидные противовоспалительные препараты.

Кроме того, на поверхности многих клеток имеются рецеп­торы к кортикостероидам (например, на тучных клетках и базо-филах). Поэтому кортикостероиды могут непосредственно по­давлять активацию и дегрануляцию этих клеток и, как следст­вие,развитие воспаления при аллергиях.

Кортикостероиды — очень ценные препараты, часто спасаю­щие жизнь больного. Однако следует помнить, что они подавля­ют воспаление, не устраняя его причины. Кортикостероиды не­плохо переносятся, даже в высоких дозах, однако при их длитель­ном применении (как и других гормональных препаратов) возни­кает много проблем: гипертензия, остеопороз, истончение кожи, глаукома, повышенная чувствительность к инфекциям и т. д.

 

Эти препараты представляют собой довольно разнородную группу химических вешеств, которые объединяет одно свойст­во. Все они подавляют биосинтез простагландинов в живом ор­ганизме.

При этом подавление биосинтеза простагландинов достига­ется не путем блокады процессов высвобождения арахидоно-вой кислоты из фосфолипидов, как у кортикостероидов. В дан­ном случае непосредственно нарушается процесс синтеза про­стагландинов из уже свободной арахидоновой кислоты. Благо­даря подавлению активности фермента циклооксигеназы, на­рушается синтез начальных продуктов метаболизма арахидоно­вой кислоты — циклической эндоперекиси PGG2.

Нестероидные противовоспалительные препараты могут подавлять ак­тивность циклооксигеназы разными путями — прямым связыванием пре­парата с ферментом или блокадой его активности. Наиболее характерный пример первого варианта — ковалентное связывание ацетилсалициловой кислоты с остатком серина в составе оксигеназы и подавление ее активно­сти. Некоторые препараты (ибупрофен, пироксикам) связываются с фер­ментом обратимо благодаря гидрофобным связям. Таким образом, они конкурируют с природным субстратом — арахидоновой кислотой.

Подавление активности циклооксигеназы может происходить вследст­вие конкуренции с перекисью водорода и липоперекисями. Дело в том, что для активации этого фермента необходимы небольшие количества Н2О2 и липоперекисей (= 10 нм). И некоторые противовоспалительные препара­ты (парацетамол, например) наряду с тем, что они связываются с ииклоо-ксигеназой, способны подавлять ее активность и путем конкуренции с этими перекисями. В условиях же большого количества перекисей, напри­мер, в очаге острого воспаления, парацетамол неэффективен. Однако при невысоком уровне лейкоцитарной инфильтрации его эффект проявляется в достаточной степени.

ВОЗМОЖНОСТИ УПРАВЛЕНИЯ ПРОЦЕССОМ ВОСПАЛЕНИЯ

 

Воспалительный процесс в той или иной степени развива­ется практически при любой инфекционной патологии. Он яв­ляется как бы базисом, на котором строятся все другие реакции иммунного ответа. В связи с этим возможности управления воспалением чрезвычайно интересны для терапии инфекцион­ных болезней.

Подавление воспалительной реакции

Наиболее часто в клинической практике возникает необхо­димость в подавлении чрезмерно выраженной воспалительной реакции.

Следует отметить, что с позиции инфекционной патологии нормальное развитие воспалительного процесса служит индикатором успешного раз­вития защитных реакций. Воспаление не нуждается в каких-либо специ­альных методах подавления, поскольку одновременно будут угнетаться и противоинфекционные защитные механизмы. Применение противовос­палительной терапии оправдано только в случае очень бурного или дли­тельно протекающего воспалительного процесса, в котором составляющая инфекционного фактора незначительна.

В настоящее время можно выделить несколько основных групп лекарственных препаратов, широко используемых для подавления различных механизмов воспаления.

7. Кортикостероиды и препараты этой группы. Корти-костероиды — это естественные регуляторы активности воспа­лительной реакции в организме. Считается, что кортикостеро­иды блокируют развитие воспаления путем подавления синтеза простагландинов, которые играют важную роль в развитии со­судистой реакции при воспалении.

Как полагают, блокада синтеза простагландинов связана с подавлением кортикостероидами активности фосфолипазы А2. Этот фермент необхо­дим для реакций выделения изфосфолипидоварахидоновой кислоты, ко­торая и служит источником синтеза простагландинов. Полагают, что кор­тикостероиды индуцируют синтез белков семейства липокортинов, кото­рые, в присутствии ионов кальция имеют выраженную тенденцию к свя­зыванию с анионными фосфолипидами. Благодаря такому конкурентному связыванию фосфолипаза А2 уже не может высвобождать арахшюновую кислоту в достаточном количестве. Кроме того, есть данные, что эти белки могут непосредственно связываться с фосфолипизой А2 и блокировать ее активность.

Данный механизм регуляции является естественным процессом и про­исходит в живом организме постоянно.